[医学知识]PCI围手术期用药，不可忽视的药物相互作用 [复制链接]

       在PCI术中，抗栓，镇静，镇痛药通常是必要的。而术后，通常会加用如抗血小板、他汀类等药物对心肌缺血事件进行一级和二级的预防。尽管部分药物间的组合可以安全的使用，但已有研究表明有临床意义的药物-药物相互作用（DDI）风险每年在6%以上。鉴于心血管疾病的高发和PCI术中多种药物的使用，DDI对PCI及长期预后结果是非常重要的。
　　抗凝剂（如肝素和直接凝血酶抑制剂）联合抗血小板治疗仍然是急性冠脉综合征（ACS）和PCI减少血栓并发症的标准治疗方案。大多数抗凝药DDI主要是影响药效学。作用于凝血级联反应中不同靶点的抗凝药物之间的联用，可能使患者出血风险增加。同样地，这些口服抗凝血剂，在影响围手术期事件的同时也影响长期结果。
　　一、PCI时的口服抗凝药
　　口服抗凝药中的维生素K拮抗剂（如华法林）在心血管疾病中应用广泛。据不完全统计约5％接受PCI的患者正在接受长期抗凝治疗。华法林为双香豆素类中效抗凝剂，其作用机制为竞争性对抗维生素K，抑制肝细胞中维生素K 依赖的凝血因子II, VII, IX和 X的合成。这比PCI过程中使用的抗凝剂（因子Xa和IIa抑制剂）影响更为广泛。多靶点抗凝及活化因子抑制剂的联合运用显著增加患者的出血风险。
　　PCI患者华法林治疗的结果在单和多中心研究中有差异，国际心血管注册数据库显示3.6%接受PCI手术患者在术中使用华法林。研究表明与不接受华法林治疗的PCI患者相比，华法林治疗可能增加择期或急诊PCI患者的院内出血风险（择期PCI：3.2% VS 1.9%， 校正后比率[OR]：1.26，95% CI 1.09?1.46；急诊PCI：8.2% VS 4.8%，校正后比率[OR]：1.42，95% CI 1.14~1.76），住院死亡率（择期PCI：1.4% VS 0.6%，p <0.001；急诊PCI：8.6% VS 4.5%，p<0.001）。
　　基于出血风险的考虑，尽管相关的证据资料有限，但对已接受华法林治疗的患者行PCI应更加谨慎。指南建议已经接受抗凝治疗患者，若行股动脉PCI治疗，应使INR≤1.8，对于INR仍在抗凝治疗目标水平的患者应推迟手术，直至INR≤1.8。然而许多冠状动脉介入治疗具有迫切性和紧急性，因此推迟手术是不可接受的，虽然可以给予维生素K可逆转INR，但这个过程需要 12至24小时。并且通常不建议完全逆转INR，因为在维生素K治疗的患者中重新开始华法林治疗会有抵抗性。
　　围手术期鲜冻血浆或凝血因子输注也是一种选择，但在紧急情况这可能是不切实际的且其发挥效应的时间有限。因此在手术前应评估是否抗凝治疗，若需要，应仔细制定治疗策略，以最大限度地减小出血风险及平衡药物不足所致的血栓风险。对此，一个重要的策略是利用桡动脉穿刺减少出血风险，但不推荐INR超过2.2的患者进行该操作。
　　新的口服抗凝剂已经被批准使用，如IIa因子抑制剂（达比加群）或Xa因子抑制剂（阿哌沙班，利伐沙班）。但PCI中这些药物使用的疗效或安全问题，至今仍无明确评价。但利伐沙班在急性冠脉综合征（ACS）患者中的使用已在ATLAS-2试验中得到评价，PCI血运重建术后标准治疗的基础上加用利伐沙班2.5-5mg bid，可减少缺血事件的发生，但同时增加了出血事件的发生。其他关于Xa因子抑制剂的研究由于大量出血的原因提前终止。因此，对于新型抗凝药物使用患者，应推迟择期PCI直至达到药物消除时间（阿哌沙班及利伐沙班服药24h后清除，而达比加群为24~48h）。对于急诊手术暂无有效逆转效应的方法。
　　二、PCI中非口服抗凝剂的使用
　　ACS治疗中抗凝策略可能会发生转变。但由于药物动力学和药物清除方面存在差异，抗凝策略的转换可能会导致不可预知的药物“堆积”效应，而这可能导致问题的发生。抗凝剂之间转换过程中所发生的“交叉”是可理解的，主要是因为药物种类及其组合类型繁多。已经有关于ACS及PCI患者抗凝剂“交叉”效应发生频率和临床影响的数据，这是非常难得而珍贵的。SYNERGY试验，观察ACS早期行介入治疗中依诺肝素与普通肝素（UFH）交换使用的影响，结果发现无论是从UFH过渡到依诺肝素，还是依诺肝素过渡到UFH，表明交叉治疗的出血风险均增加。STACKENOX研究对依诺肝素与UFH的混合策略进行前瞻性测试，72名健康受试者最后一次使用依诺肝素后随机在 4,6或10小时给予UFH。发现在所有时间点抗Xa活性均升高，这表明依诺肝素向普通肝素转换时，停药时间是可以适当延长的。其他抗凝策略的交叉效应对临床结果影响较低。ACS行PCI治疗的ACUITY试验证明从普通肝素或依诺肝素过渡到比伐卢定，缺血终点事件无明显差异。而且大出血事件大约减少50％。此外，OASIS-5试验对接受磺达肝癸钠的患者进行PCI时，由于早期血栓负荷重，推荐使用UFH。指南也推荐该种用法。
　　指南建议保持整个ACS-PCI抗凝的一致性，主要是因为SYNERGY证实抗凝交叉效应产生不良的临床效应。在前面文中提到的一个例外，就是接受磺达肝癸钠的患者进行PCI时推荐使用UFH。虽然一些数据表明，抗凝剂的转换可以安全地进行，但这应该在系统规范的方法下进行。
　　三、PCI后抗血小板药物和口服抗凝药的使用
　　PCI术往往有长期口服华法林抗凝治疗的指引。尽管PCI术后抗凝与抗血小板治疗都是必须的，但是华法林与口服抗血小板治疗联用增加了出血风险。
　　Andreotti等人对10项研究进行了一项荟萃分析，包含7836名ACS接受阿司匹林加华法林治疗患者与那些单独接受华法林治疗患者相比，证明联合治疗（华法林联合阿司匹林）的严重出血事件发生率增加（OR：2.32，95％ CI为1.63~3.29）。对于PCI术后支架植入患者，问题更为复杂，因为除阿司匹林外，还需服用噻吩吡啶类药物。Mattichak等人对PCI术后三联疗法的风险进行了评估。其中40例患者进行了三联疗法，42名患者接受标准的双重抗血小板治疗（阿司匹林加氯吡格雷）。三联疗法组出血趋势明显（15％对9％），输血次数增加。
　　2009年ACC指南对出血风险事件提供了比较正式的观察证据，双重抗血小板治疗和华法林必须使用时，应考虑多种治疗策略，以尽量减少出血风险。这些措施包括减少阿司匹林剂量至75~81mg qd，降低INR至2.0到2.5（取决于抗凝指引）和预防性使用护胃策略，包括质子泵抑制剂的使用。如果可能的话临床医生应尽量避免使用“三联疗法“，如需进行应特别谨慎，注意重新评估抗血小板和华法林治疗的必要性。接受氯吡格雷患者中质子泵抑制剂的使用是有争议的，我们将在下文进行具体的讨论。对更有效的P2Y12抑制剂（如普拉格雷，替格瑞洛）联合口服抗凝药物治疗的DDI尚无正式的研究评估，因此当他们联用时增加了出血风险的不确定性。
　　四、华法林
　　华法林阻断维生素K依赖的凝血因子生成，闻名于DDI界。华法林是由多个细胞色素代谢，包括CYP2C9和CYP3A4 P450酶,而这也都是氯吡格雷转换为其活性代谢物的重要酶。Sib 等人首次发现了华法林对氯吡格雷的抗血小板疗效的潜在影响。与单纯服用氯吡格雷的病人相比，加用苯丙香豆素抗凝剂的患者血小板聚集明显增加。一些观察氯吡格雷和华法林衍生品DDI的研究正在进行中。大部分研究这种组合对出血风险的影响，而非血小板介导的血栓形成事件。然而,在GRACE大型回顾性分析证明该组合并未增加出血风险，理论上这可被华法林减少氯吡格雷的抗血小板疗效所解释。观察该组合对缺血性风险的影响是困难的,因为出血事件常导致“供需”类型心肌梗死比例的增加,这在观察性研究中是难以控制的。到目前为止,在氯吡格雷基础上没有推荐华法林使用的修改和建议,但是正如前面提到的,建议了避免氯吡格雷，阿司匹林和华法林三联用药。

最常见的也最容易被忽视的药物相互作用就是质子泵抑制剂与氢氯吡格雷之间的相互影响，更明白低说就是质子泵抑制剂与氢氯吡格雷联用会干扰氢氯吡格雷的作用，减弱其疗效。治愈抗凝剂与抗血小板药物的联用那自然会增加出血风险，大家都知道。