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2016-07-24 07:39 |
血脂异常的治疗成为2013年下半年心血管医学界最引入关注的热门话题。继先前发布的欧洲心脏病学学会和欧洲动脉粥样硬化学会指南之后，2013年7月和12月分别公布了国际动脉粥样硬化学会（IAS）的建议和美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学学会（ACC）的指南。这3个学术影响较大的指南类文件在形式与内涵上出现了巨大差别，引起了国内外学术机构与广大临床医生的关注与质疑。国内已开展了多次讨论，2007年中国成人血脂异常防治指南（以下简称2007年指南）也进入了修订程序，修订工作最早在2015年完成。
学术讨论与争鸣只有开始，没有结束。但目前最紧迫的是如何引领和指导我国广大临床医生规范治疗血脂异常，这一重要问题不能有过长的时间空白期。我认真学习了上述3个指南，也参与了国内多场相关讨论，提出如下建议：
1.我国新指南公布之前，2007年指南的总体框架仍可参照执行。2007年指南是在先前的“建议”基础上，认真收集分析评估我国自己的研究数据和证据，有流行病学、心血管病、内分泌、代谢、糖尿病、检验学等相关领域专家充分讨论修改而制定的，充分体现了国际进展和中国的特色。证据主要源于我国流行病学研究，而根本没有我国均随机临床试验（RCT）。如果以AHA/ACC的“金标准”，他们的指南不适用于本国亚裔，更不适用其他国家，那么中国就没有资格制定自己的指南。
我国指南虽未正式采用动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的术语，但已综合考虑了冠心病和缺血性卒中，而当时美国的国家胆固醇教育计划仅针对冠心病的防治。
我国2007年指南将极高危人群的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗目标值定在＜2.0 mmol/L（80 mg/dl），这是基于当时最强化的他汀治疗（80 mg阿托伐他汀）在PROVE-IT（急性冠状动脉综合征早期强化降脂治疗研究）等研究中也不能将LDL-C降至欧美国家指南建议的LDL-C＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）的目标，不提做不到的事，符合实事求是精神。
我国指南和之前的建议都设定＜1.7 mmol/L（150 mg/dl）为甘油三酯（TG）的治疗目标值，也是在建议或指南中最早设TG治疗目标值的。随后一些国外指南也先后使用了同一目标值。
目前我国血脂异常治疗现状仍与我国指南建议的目标相差甚远。在我国新指南出台前，2007年指南总体框架仍对临床医生具有指导意义。
2.应继续坚持设立LDL-C治疗目标值。高血压、糖尿病和血脂异常的诊断标准与治疗目标值的设定主要基于流行病学研究，也结合遗传学研究与RCT的数据。设立诊断标准和治疗目标值在心血管疾病防治实践中行之有效，为广大临床医生接受和熟悉。如果说设置它们的证据不足，取消它更无证据。
3.对LDL-C目标值的建议分为3个层面。经与众多专家磋商，最近一次专家会上的共识较符合我国的现况，即分为3个层面：2007年指南中的低危人群的3.4 mmol/L（LDL-C＜130 mg/dl）；中危与中高危人群的2.6 mmol/L（LDL-C＜100 mg/dl）；高危与极高危人群的1.8 mmol/L（LDL-C＜70 mg/dl）。
4.充分重视血脂异常的生活方式治疗。ASCVD是生活方式病。生活方式治疗是ASCVD一级预防的基石和二级预防的基础。
ASCVD的低中危患者，除非LDL-C基线水平显著升高，应首先强调生活方式治疗。如必要，可用他汀类药物治疗。ASCVD的高危与极高危患者应即刻开始他汀类药物治疗，同时接受生活方式治疗指导。
5.他汀类药物是ASCVD的首选调脂药物。其他调脂药物仅作为不能耐受他汀类药物的替代，或单用他汀类药物后，LDL-C不能达标时的联合用药。
6.AHA/ACC指南推荐的3个降LDL-C不同幅度的他汀剂量，并建议积极或首选大、中剂量，不适合美国亚裔，更不适用我国的广大患者。中或小剂量是我国大多数患者的常用剂量。这是因为：
①我国人群风险水平和LDL-C水平显著低于美国的白人和黑人。我国的糖尿病患者和/或急性冠状动脉综合征（ACS）患者中80%～90%的LDL-C水平＜3.40 mmol/L（130 mg/dl）；
②美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南（ATP-3）专家组对PROVE-IT研究的分析显示，在LDL-C＜3.25 mmol/L（125 mg/dl）亚组，阿托伐他汀80mg组的主要终点事件不显著少于普伐他汀40 mg组；
③强化他汀治疗与常规他汀剂量对比研究设置均为联合的组分终点，均不包括总死亡率；
④他汀类药物剂量倍增，降LDL-C的效果仅增加6%；
⑤随他汀剂量增加，药物不良反应明显增加；
⑥在HPS-2研究（心脏保护研究）中，有中国大陆l万多例ASCVD患者入选，对应有l万余例欧洲患者。达到LDL-C＜1.80 mmol/L（70 mg/dl）目标，中国患者在辛伐他汀40 mg/d剂量基础上，需加用依折麦布的不足1/4，欧洲患者中这一比例高达2/3。而同一研究，同一固定剂量的他汀在中国患者所致不良反应发生率为欧洲患者的11倍；
⑦美国阿托伐他汀80 mg与10 mg片剂等价，专利保护期过后的阿托伐他汀80 mg仿制品的价格为0.34美元，大约人民币2元。而在中国，应用阿托伐他汀80 mg剂量，需患者每天服用4片20 mg片剂，每片9.21元人民币，每天药价近40元，成本/效益不合理；
⑧每天服用一种药物4片，依从性必然很差。
7.对高危和极高危患者，即使治疗前LDL-C已低于治疗目标，仍应接受他汀治疗，但不需大剂量。
8.序贯疗法和“50/18”是制药企业的市场推销策略，应尽快叫停。序贯疗法的推出基于小样本、评价替代终点的短时程随访的探索性研究，不可能提供高质量的RCT预后终点证据。我国以及我国与韩国联合开展的类似研究设计的预后终点研究均为阴性结果。AHA/ACC与IAS的指南和建议参考文献一致排除了这些探索性研究。
欧洲指南建议把高危人群的LDL-C降至＜1.80 mmol/L（70 mg/dl），如不能达到该目标，建议从LDL-C的基线水平下降50%，即应为18/50。把顺序倒置为50/18，实质上是推广他汀的最大剂量，因为只有阿托伐他汀80 mg与瑞舒伐他汀20 mg（中国获批的最大剂量）才可能达到50%的LDL-C下降幅度。
9.不能耐受他汀类药物或不能耐受实现LDL-C治疗目标所需他汀剂量的用药方案：①更换他汀品种；②减低他汀剂量；③隔日服药；④联合或更换其他调脂药物（依折麦布、贝特类、烟酸等）；⑤强化生活方式治疗。
10.血脂康有中国RCT证据，安全有效。在其他他汀不能耐受的患者，血脂康可能耐受良好。与依折麦布联合使用可明显提高降LDL-C的幅度。
11.我国高TG血症患者常见，应予足够重视。高TG血症的主要治疗是改变生活方式，尤其应强调禁酒（而非限酒）。在TG水平明显升高的患者，为预防急性胰腺炎，必要时可用非诺贝特、烟酸和鱼油类药品。
12.总体上，他汀类药物安全。国内公众、患者和一些医务人员对他汀类药物所致轻度肝酶增高关注和反应过度；他汀类药物增加新发糖尿病的风险远远小于它们减少ASCVD事件的效果。他汀类药物对横纹肌的不良反应应当重视，但横纹肌溶解症极少见；他汀类药物引起老年痴呆的证据不足；他汀类药物不增加癌症风险。
他汀类药物的不良反应与剂量相关。不盲目推动广大中国患者本不需要的大剂量，他汀类应用的安全性才会更好。
13.目前，在我国他汀应用的主要焦点应该是不跟风推广大剂量他汀，而是让需用他汀类药物的患者能及时用上他汀，并持续用药，不随意减量停药。及时用药，尽早获益；坚持用药，长久获益。
14.植物甾醇作为功能食品添加剂，可使LDL-C下降10%，而且与他汀合用有药物基础上的附加作用。
15.要结合我国国情，相关学科合作制定生活方式治疗的切实可行的方案。在今后逐步落实国务院关于大力推动医疗保健服务业的若干意见，大力推动健康管理、康复和慢性疾病管理，把ASCVD的生活方式治疗落在实处。
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