| wcg112233 | 2017-04-14 11:33 |
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非甾体抗炎药（NSAIDs）是全球常用的镇痛药。2013年，美国NSAIDs的处方量超过了1亿次，而且很多为非处方药。 NSAIDs通过非选择性地抑制环氧化酶（COX）-1和COX-2同工酶发挥作用。COX-1是由组织不断产生，而COX-2主要是在炎症过程中诱导产生。选择性COX-2抑制剂（昔布类）可用于减少胃肠道溃疡和COX-1抑制剂相关的出血。COX-2抑制剂具有类似于非选择性COX抑制剂的镇痛和抗炎效果。  尽管阿司匹林已表明对心血管事件的二级预防有益，其他NSAIDs的心血管安全性仍然值得关注。 选择性COX-2抑制剂的心血管风险 在2000年初的时候，很多人担心COX-2抑制剂（即罗非昔布和伐地昔布）的心血管不良反应。在一项包括138个随机研究的荟萃分析中，与安慰剂相比，COX-2抑制剂与心肌梗死（MI）（RR 1.86，95%CI 1.33-2.59，P=0.0003）和血管事件（RR 1.42，95%CI 1.13-1.78，P=0.003）风险的增加显著相关。 2004年9月，制造商主动将罗非昔布撤出了市场。在2004年底，美国食品和药品管理局（FDA）对伐地昔布发出了“黑框警告”，声明伐地昔布禁用于接受冠状动脉搭桥手术的患者。同时，FDA也发布了一个关于COX-2抑制剂使用的公共健康忠告，建议临床医师平衡使用伐地昔布和塞来昔步的获益和风险。该声明建议，胃肠道出血高风险、不能耐受非选择性NSAIDs、或使用非选择性NSAIDs效果不好的患者可用COX-2抑制剂。  动物研究提示，COX-2抑制剂的不良心血管作用可能是由于内皮下血栓形成增多（因前列环素合成减少所致）、水钠潴留和MI时COX-2上调的保护作用缺失，从而导致梗死面积增大和梗死区域左室壁的变薄。 非选择性NSAIDs的心血管风险 对COX-2抑制剂心血管不良反应的担心，导致过去几年非选择性NSAIDs使用的增多。例如布洛芬和萘普生。 早期针对观察性研究和随机研究的荟萃分析认为，萘普生和布洛芬可能是“较安全的药物”。多个研究始终表明，双氯芬酸增加心血管事件的风险，但是萘普生和布洛芬的研究结论不一。随后，不断累积的数据表明，萘普生和布洛芬与心血管事件风险增加相关。一项网状荟萃分析显示，在评估的多种NSAIDs中，布洛芬与卒中风险最高相关。 阿尔兹海默病抗炎预防研究（The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial，ADAPT）是一项评估萘普生与塞来昔布和安慰剂对老年人认知功能作用的随机试验，在塞来昔布预防腺瘤（Adenoma Prevention with Celecoxib）研究的报告称塞来昔布增加心血管风险后，该研究被提前终止了。在该事件发生时，ADAPT研究还未显示塞来昔布可以增加心血管事件的风险，但有证据显示，与安慰剂相比，萘普生有心血管和脑血管的风险。2007年美国心脏协会（AHA）关于NSAIDs的声明中提到了ADAPT研究的局限性，并且提示萘普生仍然是优先选择。  在一项针对该主题进行的系统回顾性荟萃分析——NSAIDs的安全性项目（Safety of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Project）发现，仅有7项针对传统NSAIDs的研究，该结果提示，关于传统NSAIDs的心血管安全性存在重要的知识空白。在一项昔步和传统NSAIDs试验者合作的大型荟萃分析中，作者表明，大剂量的双氯芬酸（也可能是布洛芬）与昔步类药物类似，而大剂量萘普生较其他NSAIDs的心血管风险低。 NSAIDs用于冠状动脉疾病患者 在MI后使用COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs与患者死亡率增加相关。Gislason和同事分析了来自丹麦国家患者注册处的超过58,000例的MI患者，其中20,000多例患者填写了至少一种NSAID处方。结果显示，使用罗非昔布的死亡率风险比为2.8（95%CI, 2.41-3.25），塞来昔布为2.57（95%CI, 2.15-3.08），布洛芬为1.5（95%CI, 1.36-1.67），双氯芬酸为2.4（95%CI, 2.09-2.80），其他NSAIDs为1.29（95%CI, 1.16-1.43）。一项英国的研究发现，因心血管疾病住院后使用布洛芬+阿司匹林30天的患者，与单独使用阿司匹林的患者相比，全因死亡（HR, 1.93; 95%CI, 1.30-2.87; P=0.0011）和心血管性死亡（HR, 1.73; 95%CI, 1.05-2.84; P=0.0305）的风险较高。 另外一项使用丹麦国家患者注册处的分析显示，即使进行短期治疗（7-14天），大多数的NSAIDs仍与既往MI患者死亡风险增加或MI复发相关。这些药物可能与阿司匹林相互作用，因此弱化了阿司匹林对MI后患者的保护效应。 关于NSAIDs在稳定性冠状动脉疾病中使用的数据很少。在一项来自国际维拉帕米/群多普利研究（INternational VErapamil Trandolapril Study，INVEST）的析因分析发现，高血压伴冠状动脉疾病患者，长期自我报告使用NSAIDs与全因死亡率、非致死性心梗和非致死性卒中的复合终点风险增加相关（HR, 1.47; 95%CI, 1.19-1.82; P=0.0003）。 NSAIDs和卒中风险 有关NSAIDs和卒中事件相关性的证据还不明确。在一项早期的网状荟萃分析中，31项研究中有21项报告了卒中数据，但仅有337个事件发生。布洛芬和双氯芬酸与卒中风险最高相关。 另外4项队列研究和2项巢式病例/对照研究，针对卒中风险的分析发现，罗非昔布（RR, 1.64; 95%CI, 1.15-2.33）和双氯芬酸（RR, 1.27; 95%CI, 1.08-1.48）与缺血性卒中风险增加相关，这些数据还不足以评估其他NSAIDs药物的风险。 NSAIDs用于女性 一项来自女性健康倡议（Women's Health Initiative）的研究评估了女性使用NSAIDs的心血管事件风险。常规使用NSAIDs与心血管事件风险增加相关（HR, 1.10; 95%CI, 1.06-1.15; P<0.001）。塞来昔布与心血管事件风险中度增加相关（HR, 1.13; 95%CI, 1.01-1.27; P=0.031）。在阿司匹林使用者中，联合应用选择性COX-2抑制剂不再与心血管事件风险增加相关。 作者并未发现，布洛芬的风险增加，但结果提示萘普生的风险增加（HR, 1.22; 95%CI 1.12-1.34; P<0.001）。这个相关性在联用阿司匹林的患者中仍然存在。 首选哪个非选择性NSAIDs？ 目前，还没有足够的数据推荐一种特殊的非选择性NSAIDs为较安全的药物。布洛芬与卒中风险较高相关，一些研究也证实与不良心血管事件不相关。萘普生有时可作为一种较安全的药物，但是，一项女性的观察性研究和一项老年人的随机研究提醒，该药物可以增加不良心血管事件的风险。 许多研究者期望，在关节炎患者中使用标准治疗与塞来昔布对照的疗效研究（Standard Care versus celecoxib Outcome Trial，SCOT）而且还没有已知的心血管疾病将会回答关于非选择性NSAIDs在该人群中的安全性问题。然而，该研究因可能无效而缺乏赞助商的支持被提前终止了。在平均3.2年时，因非致死性MI、非致死性卒中或心血管性死亡而入院的风险，塞来昔布不劣于非选择性NSAIDs。由于心血管事件发生率低，研究者得出，非选择性NSAIDs在老年人中的安全性可以接受。早期终止、开放性设计和低风险人群，需要提醒其他人注意该结果的以偏概全。 自2005年以来，所有可用的NSAIDs都包含一个黑框警告，即他们可能会增加严重心血管事件、MI和卒中（可能为致命性）的风险。该风险可能随着使用时间的延长而增加。 结论 近期或既往有MI史的患者，研究数据显示，COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs增加心血管事件的风险。COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs禁用于急性MI患者中。稳定性缺血性心脏病患者，需要警惕使用这类药。 仍在进行中的PRECISION（Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen Or Naproxen）研究，是首次针对具有高心血管风险但无急性冠脉综合征患者，接受长期选择性COX-2抑制剂或传统NSAIDs（布洛芬或萘普生）治疗的研究，未来将会提供更多的信息。 同时，FDA推荐最低剂量、最短时间使用。对于急性MI、存冠状动脉疾病或有心血管疾病风险因素的患者，ACC/AHA推荐下表列出的阶梯疗法，COX-2选择性药物作为不能耐受疼痛治疗的最后选择。  |
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